Causative Mutations and Genetic Risk Factors in Sporadic Early Onset Alzheimer’s Disease Before 51 Years
Morgane Lacour
(1)
,
Olivier Quenez
(1, 2)
,
Anne Rovelet-Lecrux
(1, 2)
,
Bruno Salomon
(2)
,
Stéphane Rousseau
(1, 2)
,
Anne-Claire Richard
(1, 2)
,
Muriel Quillard-Muraine
(3)
,
Florence Pasquier
(4)
,
Adeline Rollin-Sillaire
(4)
,
Olivier Martinaud
(5)
,
Aline Zarea
(2)
,
Vincent de La Sayette
(6)
,
Claire Boutoleau-Bretonnière
(7)
,
Frédérique Etcharry-Bouyx
(8)
,
Valérie Chauviré
(8)
,
Marie Sarazin
(9)
,
Isabelle Le Ber
(10)
,
Stéphane Epelbaum
(11, 10)
,
Thérèse Jonveaux
(12)
,
Olivier Rouaud
(13)
,
Mathieu Ceccaldi
(14)
,
Olivier Godefroy
(15)
,
Maite Formaglio
(16)
,
Bernard Croisile
(17)
,
Sophie Auriacombe
(18)
,
Eloi Magnin
(19)
,
Mathilde Sauvée
(20)
,
Cecilia Marelli
(21)
,
Audrey Gabelle
(22)
,
Jérémie Pariente
(23)
,
Claire Paquet
(24)
,
Anne Boland
(25)
,
Jean-François Deleuze
(25)
,
Dominique Campion
(2)
,
Didier Hannequin
(3)
,
Gaël Nicolas
(2)
,
David Wallon
(2)
1
GPMCND -
Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
2 UNIROUEN UFR Santé - UNIROUEN - UFR Santé
3 CHU Rouen
4 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
5 Service de neurologie [Rouen]
6 CHU Caen
7 Service de neurologie [Nantes]
8 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
9 Centre Hospitalier Sainte Anne [Paris]
10 ICM - Institut du Cerveau = Paris Brain Institute
11 ARAMIS - Algorithms, models and methods for images and signals of the human brain = Algorithmes, modèles et méthodes pour les images et les signaux du cerveau humain [ICM Paris]
12 CHRU Nancy - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
13 CHU Dijon
14 Service de neurologie et de neuropsychologie
15 LNFP - Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies
16 Service de Neurologie [Lyon]
17 HCL - Hospices Civils de Lyon
18 BPH - Bordeaux population health
19 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
20 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
21 CHU Montpellier
22 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
23 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
24 BioCANVAS / U942 - Biomarqueurs CArdioNeuroVASCulaires
25 JACOB - Institut de Biologie François JACOB
2 UNIROUEN UFR Santé - UNIROUEN - UFR Santé
3 CHU Rouen
4 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
5 Service de neurologie [Rouen]
6 CHU Caen
7 Service de neurologie [Nantes]
8 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
9 Centre Hospitalier Sainte Anne [Paris]
10 ICM - Institut du Cerveau = Paris Brain Institute
11 ARAMIS - Algorithms, models and methods for images and signals of the human brain = Algorithmes, modèles et méthodes pour les images et les signaux du cerveau humain [ICM Paris]
12 CHRU Nancy - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
13 CHU Dijon
14 Service de neurologie et de neuropsychologie
15 LNFP - Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies
16 Service de Neurologie [Lyon]
17 HCL - Hospices Civils de Lyon
18 BPH - Bordeaux population health
19 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
20 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
21 CHU Montpellier
22 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
23 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
24 BioCANVAS / U942 - Biomarqueurs CArdioNeuroVASCulaires
25 JACOB - Institut de Biologie François JACOB
Olivier Quenez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178034
- IdHAL : olivier-quenez
- ORCID : 0000-0002-8273-8505
- IdRef : 253121655
Anne Rovelet-Lecrux
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178525
- IdHAL : anne-rovelet-lecrux
- ORCID : 0000-0003-4454-3659
- IdRef : 127676732
Stéphane Rousseau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 846760
Claire Boutoleau-Bretonnière
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1290711
- IdRef : 073681458
Frédérique Etcharry-Bouyx
- Fonction : Auteur
- PersonId : 992844
Mathieu Ceccaldi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757312
- ORCID : 0000-0002-4924-6736
Olivier Godefroy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 901333
- ORCID : 0000-0001-6789-6620
- IdRef : 068994737
Eloi Magnin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 773699
- ORCID : 0000-0003-3036-9266
- IdRef : 144716755
Audrey Gabelle
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757644
- ORCID : 0000-0002-7648-9194
Jérémie Pariente
- Fonction : Auteur
- PersonId : 960621
Anne Boland
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757786
- ORCID : 0000-0001-8789-5676
Gaël Nicolas
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178691
- IdHAL : gael-nicolas1
- ORCID : 0000-0001-9391-7800
- IdRef : 165828412
David Wallon
- Fonction : Auteur
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- IdHAL : davidwallon
- ORCID : 0000-0002-2634-7198
- IdRef : 157825809
Résumé
Background:Pathogenic variants in the autosomal dominant genes PSEN1, PSEN2, or APP, APOE4 alleles, and rare variants within TREM2, SORL1, and ABCA7 contribute to early-onset Alzheimer’s disease (EOAD). However, sporadic EOAD patients have been insufficiently studied to define the probability of being a carrier of one of these variants.
Objective:To describe the proportion of each genetic variation among patients with very young-onset sporadic AD. Methods:We first screened PSEN1, PSEN2, and APP in 154 EOAD patients with an onset before 51 years and a negative family history. Among 99 patients with no mutation (NMC), whole exome sequencing (WES) was performed. We analyzed the APOE genotype and rare protein-truncating or missense predicted damaging variants of TREM2, SORL1, and ABCA7. Neurological examination and cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers were systematically retrieved. Results:Nineteen (12.3%) mutation carriers (MC) harbored an APP or PSEN1 pathogenic or likely pathogenic variant. Among the NMC, 54/99 carried at least one genetic risk factor, including 9 APOE4/E4 homozygous, 37 APOE4 heterozygous, and 14 with a rare variant in another risk factor gene: 3 SORL1, 4 TREM2, and 9 ABCA7. MC presented an earlier disease onset (p < 0.0001) and associated neurologic symptoms more frequently (p < 0.002). All but one patient had at least 2 CSF biomarkers in abnormal ranges.
Conclusion:The genetic component of very early sporadic EOAD gathers a substantial proportion of pathogenic variants in autosomal dominant genes and an even higher proportion of patients carrying genetic risk factors, suggesting an oligogenic determinism, even at this range of ages.